Consenso de los NIH: Tratamiento Adyuvante en el Cáncer de Mama
National Institute of Cancer y por la NIH Office of Medical Applications
Research
Introducción
Las NHI Consensus Statements son elaboradas por un panel independiente y no federal de expertos, teniendo en cuenta (1) las
presentaciones realizadas durante una sesión pública de dos días de duración por los investigadores que trabajan en aspectos
relativos a las cuestiones de consenso; (2) las cuestiones y opiniones de los
asistentes a la conferencia durante los períodos de discusión libre que forman parte de la sesión pública, y (3) las
deliberaciones efectuadas a puerta cerrada por los componentes del panel durante el
resto del segundo día y la mañana del tercero. Esta declaración constituye un informe independiente del panel y no representa una
toma de postura oficial del NIH o del Gobierno Federal.
Anualmente, en Estados Unidos se realiza el diagnóstico de cáncer de mama en más de 180.000 mujeres, de manera
que este tumor maligno representa el cáncer no cutáneo más frecuente en las mujeres de este país. Si la incidencia actual
del cáncer de mama permaneciera constante, una mujer que naciera hoy mismo tendría una probabilidad de 1/10 de desarrollar cáncer
de mama a lo largo de su vida.
Dada la investigación progresiva que se ha venido realizando sobre nuevos métodos de tratamiento, en la actualidad las
mujeres con cáncer infiltrante de mama tienen a su alcance más opciones terapéuticas y mayores posibilidades de supervivencia a largo
plazo que en épocas anteriores. El tratamiento primario del cáncerde mama localizado es la cirugía con conservación de la
mama y la radioterapia, o bien la mastectomía con o sin reconstrucción
mamaria. Los tratamientos adyuvantes sistémicos, que han sido introducidos para eliminar las acumulaciones microscópicas de células
neoplásicas que se han diseminado o metastatizado a partir del cáncer mamario primario, han incrementado las posibilidades de supervivencia
a largo plazo de las pacientes.
Los tratamientos adyuvantes sistémicos son la quimioterapia (fármacos
antineoplásicos) y la hormonoterapia. Además de estos tratamientos sistémicos, en casos seleccionados se usa la radioterapia como
tratamiento adyuvante local para destruir las células neoplásicas del cáncer de mama que tras la mastectomía permanecen en la
pared torácica o en los ganglios linfáticos regionales.
La gran velocidad a la que se están realizando nuevos descubrimientosen este área de la medicina sigue aumentando la base de
conocimientos a partir de la cual es posible tomar decisiones terapéuticas
documentadas. El objetivo de esta conferencia ha sido el de establecer un consenso
en relación con el uso del tratamiento adyuvante en el cáncer infiltrante de mama, y comunicar este consenso a los clínicos,
los pacientes y la sociedad en general. Tras la revisión de la literatura médica pertinente, y después de asistir durante un día
y medio a diversas presentaciones y a una sesión pública de discusión, un panel de consenso independiente (no federal) consideró
la evidencia científica existente en el momento presente y elaboró una declaración que fue presentada durante el tercer día
de la reunión al público asistente a la propia conferencia. En la declaración de consenso elaborada por el panel de
expertos se abordaron las siguientes cuestiones clave:
1. ¿Qué factores se deben tener en cuenta para seleccionar el tratamiento adyuvante sistémico?
2. ¿En qué pacientes se debe recomendar la hormonoterapia adyuvante?
3. ¿En qué pacientes se debe recomendar la quimioterapia adyuvante? ¿Qué agentes quimioterápicos se deben
utilizar, y cuál debe ser su dosificación?
4. ¿En qué pacientes se debe recomendar la radioterapia posmastectomía?
5. ¿De qué manera influyen los efectos adversos y los aspectos relativos a la calidad de vida en la decisión
individualizada respecto al tratamiento adyuvante?
6. ¿Cuáles son las nuevas líneas de investigaciónmás prometedoras en relación con el tratamiento adyuvante?
Esta conferencia ha sido sufragada por el National Institute of Cancer y por la NIH Office of Medical Applications Research. Otros
patrocinadores de la misma han sido el National Institute of Nursing Research y la
NIH Office of Research on Women's Health .
¿Qué Factores se Deben Tener en Cuenta para Seleccionar el Tratamiento Adyuvante Sistémico?
La selección del tratamiento adyuvante sistémico debe estar fundamentada en factores pronósticos y de carácter
predictivo. Los factores pronósticos son aquellos parámetros que se obtienen a través del diagnóstico o mediante
medios quirúrgicos y que, en ausencia de tratamiento adyuvante, incrementan la tasa de recidiva, la tasa de mortalidad o la incidencia de otras
complicaciones clínicas. Los factores de carácter predictivo son aquellos parámetros asociados al grado de respuesta frente a un
tratamiento específico. Por ejemplo, la demostración de la presenciade receptores hormonales en las células tumorales permite predecirla respuesta frente a la hormonoterapia. Cualquiera de estos factores puedetener carácter pronóstico y predictivo, y la importanciade cada uno de ellos depende del criterio de valoración clínica
y del método de comparación de las distintas formas de tratamiento.
Los factores pronósticos y predictivos pueden ser de tres categorías: características de la paciente que son independientes de la
enfermedad (como la edad); características de la propia enfermedad (como el
tamaño del tumor y su tipo histológico), y biomarcadores (parámetros cuantificables en tejidos, células o líquidos)
como la presencia o ausencia de receptores hormonales o progesterónicos, o bien las mediciones del ciclo celular en las células
tumorales. Los factores pronósticos y predictivos aceptados en este momento son la edad de la paciente, el tamaño del tumor, la presencia
o ausencia de metástasis en ganglios linfáticos axilares, el tipo histológico del tumor, el grado anatomopatológico
estandarizado del tumor y la presencia o ausencia de receptores hormonales en las células
tumorales.
La edad media a la que se realiza el diagnóstico del cáncer de mama está entre los 60 y los 65 años. Algunas
mujeres más jóvenes (especialmente, las menores de 35 añosde edad) presentan una forma más agresiva de la enfermedad que
se caracteriza por tumores de mayor tamaño, con grado histológico más elevado y con invasión vascular. Las mujeres de edadavanzada (mayores de 70 años) con cáncer de mama suelen presentarreceptores hormonales en sus células tumorales, lo que sugiere unpatrón de crecimiento tumoral más lento y una mayor posibilidadde respuesta a la hormonoterapia.
La raza de la paciente parece ser un factor pronóstico, perono un factor predictivo. Al contrario de lo que ocurre en las mujeres deraza blanca, las pacientes de raza negra con cáncer de mama
son generalmente más jóvenes, a menudo presentan tumores de mayor tamaño cuando se realiza el diagnóstico, y tienen una
incidencia menor de receptores hormonales en sus células tumorales. Estos
factores contribuyen a que su pronóstico sea peor. Sin embargo, en los casos
cuya presentación clínica es similar, el tratamiento adyuvante aporta efectos beneficiosos similares en las mujeres de razas negra y
blanca. Son necesarios estudios de investigación para conocer los efectos
beneficiosos y los riesgos del tratamiento adyuvante en las mujeres de orígenes hispanoamericano, asiático y americano indígena.
Las nuevas tecnologías (como las microtramas [microarrays] tisulares y de expresión, y la proteómica) sugieren posibilidades
interesantes en este campo, pero su integración en la práctica clínica va a depender del diseño apropiado y del análisis
cuidadoso de los estudios de investigación clínica que se realicen al respecto. Podemos decir lo mismo de la expresión excesiva
de HER-2/neu, de la presencia o ausencia de la proteína p53, de la evidencia histológica de invasión vascular y de los parámetros
cuantitativos de la angiogénesis. Todos estos factores han sido estudiados con detalle desde los puntos de vista clínico y biológico,
pero todavía no desempeñan un papel establecido en el tratamientode las pacientes. Por ejemplo, aunque sabemos que la expresión excesiva/amplificaciónde HER-2/neu se acompaña de una evolución peor en las
pacientes con metástasis en ganglios linfáticos, y que también permite predecir la respuesta al tratamiento, su capacidad predictiva
global todavía no ha podido ser establecida debido a la falta de estandarizaciónen los métodos de laboratorio y en la elaboración de
los resultados.
El desarrollo de métodos inmunohistoquímicos y moleculares para identificar la presencia de células neoplásicas
ocultas (es decir, micrometástasis) en ganglios linfáticos axilares o en medula ósea, en casos en los que el estudio
anatomopatológico convencional no permite detectar infiltración neoplásica en estos órganos, ha planteado dudas sobre si el hallazgo de
estas células neoplásicas ocultas debe modificar el estadio clínicode la paciente o debe constituir una nueva indicación para la administraciónde tratamiento adyuvante sistémico. En el momento presente, no seha aclarado el significado clínico de estos hallazgos, por lo quees necesaria su evaluación en ensayos clínicos de
carácter prospectivo antes de que podamos utilizarlos para modificar
directamente el tratamiento de las pacientes.
Es imprescindible analizar el valor de los factores predictivos y pronósticos
en ensayos clínicos bien diseñados basados en protocolos estandarizados y utilizando herramientas de potencia
estadística suficiente. Debido a que no es frecuente el cumplimiento de estos
criterios, durante los últimos 10 años han sido validados muy pocos factores pronósticos o predictivos nuevos, y los progresos que
se realicen en el futuro en este contexto van a depender de este cumplimiento.
Los estudios iniciales más prometedores se deben continuar con una fase de validación durante la cual es necesario estudiar formasde determinación alternativas del biomarcador en
cuestión, mediante comparaciones frente a frente y mediante el análisis
pronóstico/predictivo. Debido a que en un ensayo clínico aislado no es posible una
potencia estadística suficiente que permita la evaluación adecuada del valor predictivo de cualquiera de estos factores, es necesaria la
combinación de los resultados obtenidos en varios de estos estudios.
¿En qué Pacientes se Debe Recomendar la Hormonoterapia Adyuvante?
La decisión de recomendar la hormonoterapia adyuvante debe estar fundamentada en
la presencia de receptores hormonales en las células tumorales, determinada
mediante la demostración inmunohistoquímica de los mismos en el tejido mamario
neoplásico. Cuando la cantidad de tejido mamario neoplásico disponible es
insuficiente para establecer la presencia o ausencia de receptores hormonales,
debemos considerar un resultado positivo de manera tentativa, especialmente en
las mujeres posmenopáusicas.También parece ser útil la hormonoterapia en el
pequeño subgrupo de mujeres cuyas células tumorales carecen de receptores
hormonales estrogénicos pero contienen receptores progesterónicos. La
presencia o ausencia de expresión excesiva de HER-2/neu no debe influir en la
decisión de recomendar o no la hormonoterapia.
El objetivo de la hormonoterapia es impedir que las células neoplásicas del cáncer
de mama sean estimuladas por los estrógenos. Esta estimulación tiene lugar
principalmente en los tumores cuyas células contienen receptores hormonales. La
eliminación de la estimulación estrogénica se puede conseguir mediante (a) el
bloqueo de los receptores con fármacos como el tamoxifeno; (b) la supresión de
la síntesisde los estrógenos mediante la administración de inhibidoresde la
aromatasa (p. ej., anastrozol) en las mujeres posmenopáusicas, o de agonistas
LHRH (luliberina; hormona liberadora de hormona luteinizante) (p. ej.,
goserelina) en las premenopáusicas, o bien (c) mediante la eliminación-anulación
de los ovarios con cirugía o con radioterapia externa. La administración de
quimioterapia citotóxica permite alcanzar de manera indirecta este mismo
resultado debido a que destruye las células ováricas productoras de estrógenos.
La hormonoterapia adyuvante se debe recomendar a aquellas mujeres cuyos tumores
mamarios están constituidos por células que contienen receptores hormonales,
con independencia de la edad, del hecho de que sean pre o posmenopáusicas, de la
afectación o ausencia de afectación de los ganglios linfáticos axilares, o del
tamaño del propio tumor. Aunque la posibilidad de obtención del efecto
beneficioso se correlaciona con la cantidad de receptores hormonales existente en
las células tumorales, es necesario tener en cuenta que cualquier nivel de
positividad inmunohistoquímica para receptores hormonales en el tejido tumoral
permite la obtención de efectos beneficiosos conla hormonoterapia. Este
tratamiento ha dado lugar a una reducción sustancial en la incidencia de
recidiva tumoral, en la incidencia de segundos tumores malignos mamarios
primarios y en la tasa de mortalidad, efectos que han persistido durante al menos
15 años de seguimiento. Posibles excepciones a esta recomendación son los casos
de mujeres premenopáusicas con tumores menores de 10 mm de tamaño que desean
evitar los síntomas asociados a la eliminación de la estimulación estrogénica,y
los casos de mujeres de edad avanzada con cánceres menores de10 mm de tamaño y
antecedentes de episodios tromboembólicos venosos.
El tamoxifeno representa la forma de hormonoterapia utilizada con mayor
frecuencia. En ensayos clínicos de carácter aleatorizado y en un meta-análisis
de los mismos se ha demostrado que la administración de tamoxifeno durante 5 años
permite obtener mejores resultados que la administración de este mismo
medicamento durante sólo 1 ó 2 años. En la actualidad, no existen datos
suficientemente convincentes para justificar el uso de tamoxifeno durante más
de 5 años, excepto posiblemente en el contexto de los ensayos clínicos. Aunque
el tamoxifeno se ha asociado a un incremento pequeño -pero demostrado- en el
riesgo de cáncer endometrial y de tromboembolia venosa, el efecto beneficioso
obtenido mediante la administración de este medicamento supera con mucho sus
riesgos en la mayor parte de las mujeres. En las mujeres asintomáticas que toman
tamoxifeno no están indicadas la ecografía transvaginal ni las biopsias
endometriosis como técnicas de detección del cáncer endometrial. El tamoxifeno
se puede administrar junto a quimioterapia de combinación, especialmente en las
mujeres premenopáusicas; estas combinaciones pueden reducir todavía más el
riesgo de recidiva del tumor mamario. En el momento presente no existen datos
suficientes para apoyar el uso de raloxifeno o de inhibidores de la aromatasa
como hormonoterapia adyuvante.
En lo que se refiere a las pacientes premenopáusicas con positividad para
receptores hormonales en las células tumorales del cáncerde mama, la
estrategia alternativa de hormonoterapia (que en Estados Unidos se utiliza con
una frecuencia mucho menor que el tamoxifeno) es la ablación ovárica mediante
cirugía, radioterapia sobre los ovarios o supresión química de la función
ovárica. La
ablación ovárica parece dar lugar a un efecto beneficioso similar al obtenido
mediante algunos regímenes de quimioterapia. La combinación de ablación ovárica
y quimioterapia no ha demostrado aportar mayores ventajas hasta el momento. El
valor de las distintas formas de hormonoterapia de combinación no ha sido
analizado de manera precisa.
No se debe recomendar la hormonoterapia adyuvante a las pacientes enlas que las
células tumorales que constituyen su cáncer de mama no expresan la proteína
del receptor hormonal. En ensayos clínicos con diseño aleatorizado no se ha
demostrado todavía que la hormonoterapia en estos casos disminuya de manera
sustancial la posibilidad de recidiva o -en el caso del tamoxifeno- de aparición
de un segundo cáncer en la mama contralateral.
¿En qué Pacientes se Debe Recomendar la Quimioterapia Adyuvante? ¿Qué Agentes Quimioterápicos se Deben Utilizar y cuál Debe Ser su Dosificación?
Durante el último decenio se han obtenido datos que permiten definir más claramente las subpoblaciones de mujeres con
cáncer mamario localizado en las que está indicada la administración de quimioterapia adyuvante como parte de un componente
estándar del tratamiento. Se ha demostrado que la quimioterapia mejora de
manera sustancial la supervivencia -sin recidivas y global- a largo plazo, tanto
en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas de hasta 70 años de edad, con o sin metástasis en ganglios linfáticos.
En los ensayos clínicos con diseño aleatorizado se ha intentado definir los regímenes quimioterápicos
óptimos, sus dosis y sus formas de dosificación, en el contexto del
tratamiento adyuvante del cáncer de mama. Los resultados de estos estudios,así como los de los análisis globales, han permitido
establecer varias conclusiones.
La administración de poliquimioterapia (* 2 agentes) es mejor que la de agentes únicos. El efecto beneficioso óptimo
se obtiene con 4 a 6 ciclos de tratamiento (3 a 6 meses), de manera que la
administración de ciclos adicionales incrementa la toxicidad sin mejorar de manera sustancial la evolución global. No obstante,
carecemos de datos definitivos sobre los efectos beneficiosos de los
tratamientos más prolongados, por lo que son necesarios estudios de
investigación para abordar de manera directa este aspecto de gran relevancia clínica.
Las antraciclinas (como la doxorubicina y la epirubicina) se han utilizado como componentes de la poliquimioterapia adyuvante en el
cáncer de mama. Los datos de los que disponemos indican que los regímenes de quimioterapia adyuvante en los que se incluye una antraciclina dan
lugar a un incremento pequeño -pero estadísticamente significativo- en la supervivencia, en comparación con los regímenes
en los que no se usa ninguna antraciclina. Para las dosis acumuladas que se
utilizan en los regímenes estándar de quimioterapia adyuvante,en las mujeres
sin antecedentes significativos de cardiopatía las antraciclinas no dan lugar a una toxicidad cardíaca excesiva.
En la práctica clínica, la decisión de utilizar una antraciclina en pacientes concretas debe tener en consideración los
posibles efectos sobre la supervivencia así como las posibilidades de toxicidad
adicional.
En ensayos clínicos con diseño aleatorizado se han demostradolos efectos de la dosis umbral de dos de los agentes
quimioterápicos más activos, la doxorubicina (A) y la ciclofosfamida (C).
Ambos fármacos se administran juntos (AC) a menudo y su combinación parece dar lugar a un efecto similar sobre la supervivencia tanto si
se administran antes de la intervención quirúrgica como si se administran después de la misma. Sin embargo, no se ha realizadola comparación de la combinación AC con las
combinaciones ciclofosfamida/doxorubicina/5-fluorouracilo (CAF) o ciclofosfamida/epirubicina/5-fluorouracilo(CEF). Son necesarios ensayos clínicos para determinar con
detalle cuál debe ser el uso óptimo de los tratamientos con antraciclinas.
En la actualidad no existen pruebas convincentes que demuestren que los regímenes terapéuticos con dosis mayores (p. ej.,
la quimioterapia a dosis elevadas con auto-trasplante de células progenitoras)
permitan la obtención de resultados mejores en comparación con la administración de regímenes de poliquimioterapia
con dosis estándar. Estas estrategias terapéuticas con soporte de células progenitoras no se deben ofrecer fuera del contexto
de los ensayos clínicos con diseño aleatorizado.
Recientemente, se ha demostrado que los taxanos (docetaxel, paclitaxel) están en el grupo de agentes más activos en el
tratamiento del cáncer de mama metastásico. Debido a ello, en varios estudios se ha evaluado la utilidad clínica de la
adición de estos medicamentos a los programas terapéuticos estándar con doxorubicina/ciclofosfamida en el tratamiento adyuvante del
cáncer mamario localizado y con metástasis en ganglios linfáticos. Aunque en el momento presente han finalizado algunos de estos ensayos
clínicos, mientras que otros siguen su curso, los datos existentes en la
actualidad no son concluyentes y no permiten el establecimiento de conclusiones
definitivas en lo relativo al efecto de los taxanos sobre la supervivencia global
o la supervivencia sin enfermedad en el cáncer de mama. Por tanto, tampoco existe evidencia para el uso de los taxanos en pacientes con
cáncer de mama sin metástasis ganglionares, excepto en el contexto de los
ensayos clínicos.
Los datos de los que disponemos demuestran que la quimioterapia y el tamoxifeno producen un efecto de carácter aditivo sobre la
supervivencia cuando se utilizan como tratamiento adyuvante en el cáncer de
mama. Por ello, en la mayor parte de las pacientes cuyo tumor presenta
positividad para receptores hormonales y que están recibiendo quimioterapia
también se debe administrar tamoxifeno.
En el momento presente no existen datos convincentes que apoyen el uso de cualquiera de los factores biológicos conocidos para
seleccionar un régimen específico de quimioterapia adyuvante en el cáncer de mama. Son necesarios estudios prospectivos para determinar si
estos factores (p. ej., expresión excesiva de HER-2/neu) pueden influiren la elección del tratamiento citotóxico adyuvante de
pacientes individualizadas.
A pesar del efecto favorable de la quimioterapia adyuvante sobre la
supervivencia a largo plazo en las pacientes con cáncer de mama, es importante determinar si existen subpoblaciones específicas
de pacientes en las que podría ser razonable evitar la administraciónde quimioterapia citotóxica. Por desgracia, la
información disponible para responder a esta importante cuestión es muy
limitada. Según los datos existentes, una práctica clínica aceptada es la de ofrecer la quimioterapia citotóxica a la mayor parte
de las pacientes con metástasis ganglionares o cuyo tumor maligno primario
tienen más de 1 cm de diámetro (con independencia de la presencia o ausencia de metástasis ganglionares). En las pacientes cuyo
tumor mamario primario tiene menos de 1 cm de diámetro y que no presentan
metástasis ganglionares, es necesario individualizar la decisión relativa al uso de la quimioterapia.
De la misma manera, en las pacientes sin metástasis ganglionares y cuyo tumor mamario es pequeño y presenta un subtipo
histológico favorable, como en el caso de los carcinomas tubular y mucinoso, los
datos retrospectivos indican la supervivencia a largo plazo tras el tratamiento
primario sin necesidad de quimioterapia adyuvante.
También son limitados los datos existentes para definir el uso más adecuado de la quimioterapia adyuvante en las mujeres
mayores de 70 años de edad. Es probable que la administración de quimioterapia a estas pacientes se acompañe de un efecto
beneficioso sobre la supervivencia. Sin embargo, existe una legítima
preocupación por la toxicidad que acompaña a los regímenes citotóxicos en este subgrupo de pacientes. Además, la existencia de otras
enfermedades y la mortalidad debida a causas diferentes del tumor mamario influyen
negativamente en el efecto beneficioso global de la quimioterapia en estas
pacientes. Es necesaria la consideración de estos factores al tomar la
decisión de tratar mediante quimioterapia adyuvante a las pacientes mayores de
70 años de edad. Existe una necesidad urgente de ensayos clínicos con diseño aleatorizado en los que participen mujeres de 70 o
más años de edad y que permitan determinar de manera específica el valor y la tolerancia de la quimioterapia adyuvante en estas pacientes.
¿En qué Pacientes se Debe Recomendar la Radioterapia Posmastectomía?
El enfoque terapéutico estándar con conservación de la mama incluye la cirugía seguida de radioterapia mamaria. Antesde la introducción de la quimioterapia adyuvante era frecuente
la administración de radioterapia posmastectomía. El interés por esta forma de tratamiento se reavivó tras varios estudios
en los que se identificaron subgrupos de pacientes con tasas del 20-40 % de
recidiva local-regional tras la mastectomía y la quimioterapia. Se consideró que en estos subgrupos de pacientes, en los que
se incluían mujeres con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos o bien pacientes con tumores primarios avanzados
(tumores de más de 5 cm, o tumores que infiltran la piel o la musculatura
adyacente), se podía obtener un efecto beneficioso mediante la administración
de un ciclo de radioterapia posmastectomía.
En ensayos clínicos con diseño aleatorizado y con control efectuados recientemente se ha demostrado que la adición de la
radioterapia posmastectomía al régimen terapéutico permite un mejor control del crecimiento tumoral y una mayor tasa de supervivencia
global. En un meta-análisis efectuado recientemente sobre más de 22.000 mujeres para comparar la radioterapia adyuvante con la
ausencia de radioterapia se ha demostrado un incremento en las tasas de control
tumoral local-regional desde el 70 al 90 %. Este mayor control dio lugar a una mejoría significativa en la tasa de supervivencia global
y en la tasa de supervivencia sin enfermedad tras un período de seguimiento de 20 años. Estos hallazgos apoyan el concepto de que en el
cáncer de mama la mejoría en las tasas de control del crecimiento tumoral
local-regional se asocian a una mejoría en las tasas de supervivencia.
Los posibles efectos beneficiosos de la radioterapia posmastectomía se deben
contraponer con los efectos adversos inducidos a corto y largo plazo por esta
forma de tratamiento. En el mismo meta-análisis que acabamos de comentar se demostró un exceso de fallecimientos
por causas ajenas al cáncer de mama, en la mayor parte de los casos de naturaleza vascular. Probablemente, estos fallecimientos fueron
debidos a las elevadas dosis de radioterapia que recibieron el corazón ylos vasos de mayor calibre cuando se utilizaron técnicas de
radioterapia anticuadas. Las técnicas de radioterapia actuales en las que se
utilizan campos basados en imagen han permitido reducir de manera sustancial las dosis de radioterapia recibidas por estas estructuras. Aunque la
duración del seguimiento de las pacientes tratadas con las técnicas de
radioterapia modernas es más limitada, los datos preliminares indican la
ausencia de un incremento aparente en los fallecimientos por causa vascular. No
obstante, la radioterapia posmastectomía se asocia a un incremento en el riesgo de edema en el miembro superior.
Existen pruebas de que en las pacientes con riesgo elevado de recidiva tumoral local-regional tras la mastectomía se puede obtener un
efecto beneficioso mediante la administración de radioterapia posquirúrgica.
En este grupo de alto riesgo se incluyen las pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos y las pacientes con
tumor primario avanzado. La radioterapia posmastectomía se debe combinar con la poliquimioterapia adyuvante, la hormonoterapia o ambas. La
radioterapia no se debe administrar simultáneamente a la quimioterapia con antraciclinas,y siempre se debe aplicar durante los 6 primeros meses tras la
mastectomía. En la mayor parte de los casos, esta modalidad combinada de
tratamiento adyuvante se inicia con varios ciclos de quimioterapia. Como parte de
estos programas de tratamiento, la radioterapia debe ser administrada con las
modernas técnicas existentes en la actualidad que permiten reducir el volumen del corazón y de los vasos de gran calibre que
reciben radiación. En este momento, el papel que puede desempeñarla radioterapia posmastectomía en las mujeres con
metástasis en 1-3 ganglios linfáticos no ha sido claramente definido y estásiendo analizado en un ensayo clínico con diseño aleatorizado.
¿De qué Manera Influyen los Efectos Adversos Relativos a la Calidad de Vida en la Decisión Individualizada Respecto al Tratamiento Adyuvante?
Las decisiones relativas al tratamiento adyuvante aparecen complicadas por las diferencias marginales que existen en los resultados terapéuticosy en los perfiles riesgo-beneficio, así como por la
compensación de los efectos agudos con los resultados a largo plazo. Cada paciente
otorga un valor diferente a estas cuestiones. En estudios retrospectivos se ha
observado que las pacientes pueden elegir una opción terapéutica que sólo mejora en un 1-2 % la probabilidad de supervivencia.
La comunicación clara de los beneficios y riesgos a la paciente constituye un componente esencial para que sea posible tomar una decisión
terapéutica conjunta suficientemente informada. Es necesario exponer abiertamente
los beneficios y riesgos del tratamiento, tanto los absolutos como los relativos.
Efectos adversos del tratamiento adyuvante a corto, medio y largo plazo
Quimioterapia adyuvante
Los estudios que se han efectuado hasta el momento sobre la quimioterapia
adyuvante han permitido la observación de una gama de efectos adversos
iniciales y tardíos que pueden influir de manera significativa en la calidad de vida de las pacientes. La mayor parte de los efectos
adversos iniciales o agudos (p. ej., náuseas y vómitos, mucositis, alopecia, neutropenia) se observan en grado variable al utilizar
cualquiera de los regímenes de quimioterapia, y desaparecen tras la
finalización del tratamiento. Se puede decir lo mismo con respecto a los
trastornos o dificultades de tipo psicológico inducidos por la quimioterapia.
En varios estudios con diseño aleatorizado se ha observado que las dificultades psicológicas que presentan las pacientes son
mayores cuando reciben las formas de quimioterapia adyuvante más tóxicas, y que desaparecen al poco tiempo de la interrupción del
tratamiento. De la misma manera, al cabo de 1-3 años de finalizar el
tratamiento, los niveles de dificultad psicológica experimentados por las
pacientes supervivientes que han recibido cualquiera de las formas de
quimioterapia adyuvante son similares a los de las pacientes que no han recibido
este tipo de tratamiento.
En comparación con la administración aislada de tamoxifeno, el uso simultáneo de quimioterapia y tamoxifeno se asocia a un
incremento en el riesgo de tromboembolia. Los problemas observados con mayor
frecuencia a corto y largo plazo son la menopausia prematura, el aumento del
peso corporal y la fatiga. En varios estudios de pequeño tamaño se ha documentado la aparición de problemas cognitivos leves,
como pequeños fallos de memoria, cuyos niveles precisos de prevalencia y gravedad todavía no han sido determinados. También se
ha observado un incremento muy pequeño en el riesgo de segundos tumores
malignos y de enfermedad cardíaca relacionado con el tratamiento.
Tratamiento hormonal adyuvante: tamoxifeno y ablación ovárica
Los efectos adversos atribuidos con mayor frecuencia al tamoxifeno han sido los sofocos y el exudado vaginal. El tamoxifeno se ha asociado a
un pequeño incremento en el riesgo de cáncer endometrial, de embolia pulmonar y de trombosis venosa profunda, especialmente en las
mujeres mayores de 50 años de edad. Sin embargo, los efectos beneficiosos
obtenidos con este medicamento superan con mucho a sus riesgos. La
administración de tamoxifeno no se ha acompañado de un aumento en la
incidencia de depresión, aumento del peso corporal, náuseas y vómitos,
diarrea o alteraciones en el funcionalismo sexual.
Al igual que la quimioterapia adyuvante, la ablación ovárica se asocia a la aparición de menopausia prematura y de sus
síntomas acompañantes, como la osteoporosis.
Proceso de toma de decisiones en relación con la administraciónde tratamiento adyuvante a las pacientes con cáncer de mama
La comunicación adecuada entre las pacientes y sus médicos constituyen el principal medio a través del cual es posible
tomar decisiones terapéuticas complejas. Esta comunicación se ve muy facilitada a través del uso de diferentes materiales de ayuda,como información gráfica y por escrito bien
diseñada relativa a la enfermedad o el procedimiento a realizar, los efectos adversosde los tratamientos, las probabilidades de las distintas formas de
evolución y el efecto sobre la calidad de vida. Los resultados más recientes a
este respecto sugieren que estos materiales de ayuda a la toma de decisiones
facilitan el conocimiento de las distintas opciones terapéuticas por parte de las pacientes, reducen su ansiedad relacionada con las
decisiones terapéuticas, incrementan su grado de aceptación de las elecciones
terapéuticas y estimulan a las pacientes a desempeñar un papel más activo en la toma de decisiones junto con sus médicos.
¿Cuáles Son las Nuevas Líneas de Investigación más Prometedoras en Relación con el Tratamiento Adyuvante?
Durante el último decenio, los importantes avances que se han efectuado en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama han
sido posibles gracias a los análisis efectuados en grandes ensayos clínicos
prospectivos y con diseño aleatorizado. Sin embargo, en Estados Unidos han participado en ensayos clínicos menos del 3 % de
las pacientes con cáncer de mama. Para seguir avanzado en lo relativo al tratamiento adyuvante es necesario incrementar la
participación de pacientes y clínicos en este tipo de estudios. Todavía es necesario responder una serie de cuestiones importantes.
Los ensayos clínicos con diseño aleatorizado son importantes para definir mejor los riesgos y efectos beneficiosos del
mantenimiento del tratamiento con tamoxifeno durante más de 5 años. También
son necesarios estudios para aumentar nuestra experiencia con la ablación
ovárica, analizar el valor de la hormonoterapia de combinación y determinar si la hormonoterapia óptima es equivalente,
superior o aditiva respecto a la quimioterapia en mujeres premenopáusicas cuyos tumores expresan la proteína del receptor hormonal. Por
otra parte, es necesario evaluar los riesgos y beneficios de los nuevos
moduladores selectivos del receptor estrogénico (MSRE) y de los inhibidores de la aromatasa.
Además, es importante finalizar los ensayos clínicos condiseño aleatorizado en los que se están evaluando los
efectos de las dosis elevadas de quimioterapia y de taxanos, con objeto de
determinar si estos tratamientos desempeñan algún papel en el abordaje
terapéutico convencional del cáncer de mama. Por otra parte, se deben efectuar estudios para determinar la importancia de las
variaciones en las dosis y pautas de administración de los fármacos utilizadosen los regímenes de quimioterapia que en la actualidad se consideranregímenes estándar. Se recomienda un énfasis especialen la realización de estudios con diseño cuidadoso para determinarlas características clínicas y biológicas que permitanpredecir con mayor precisión la efectividad de los tratamientosadyuvantes específicos en las pacientes individualizadas. Entrelos tratamientos adyuvantes propuestos cuya eficacia no ha sido demostraday que deben ser evaluados de manera crítica mediante ensayos
clínicos prospectivos se incluyen el trastuzumab, los bisfosfonatos y los
agentes quimioterápicos y biológicos más recientes.
Hasta el momento, en los diferentes ensayos clínicos prospectivos sobre tratamiento adyuvante no ha participado un número
suficiente de mujeres mayores de 70 años de edad. Es necesaria la realización
de estudios para determinar la efectividad de las distintas formas de
tratamiento adyuvante en este grupo de mujeres.
También es necesario determinar el papel que desempeña la radioterapia posmastectomía en las mujeres con
metástasis en 1-3 ganglios linfáticos. Los investigadores deben seguir analizando
la importancia de los factores de riesgo para la recidiva tras la mastectomía,
con objeto de mejorar la selección de las pacientes en las que la radioterapia adyuvante puede dar lugar a un efecto beneficioso. Para
maximizar el posible beneficio de la radioterapia adyuvante, es necesario
desarrollar nuevas técnicas de radiación que disminuyan todavía más la dosis de radiación que reciben los tejidos
normales como el corazón y los pulmones.
Aunque se ha demostrado que el tratamiento adyuvante da lugar a una mejoría significativa en la supervivencia, nuestra capacidad
para predecir el valor de estos tratamientos en las pacientes individualizadas
es limitada. El desarrollo de parámetros predictivos precisos de a eficacia del tratamiento nos va a permitir utilizarlos con mayor fundamento,mejorar su eficacia y reducir la morbilidad y el coste
económico de los mismos. Es esencial que el valor de los factores predictivos y
pronósticos sea analizado mediante protocolos estandarizados en ensayos
clínicos bien diseñados y con suficiente potencia estadística como para detectar la presencia de diferencias clínicamente
importantes. La integración adecuada de las nuevas tecnologías, como las
microtramas tisulares y de expresión así como las técnicas de proteómica, va a depender de lo cuidadosos que seamos en el
diseño y análisis de las investigaciones clínicas. El valor que pueden tener la biopsia del ganglio centinela y las distintas formas
de detección sensible de la enfermedad micrometastásica en los ganglios linfáticos y la medula ósea también
constituye una importante prioridad en investigación clínica.
Los aspectos relativos a la calidad de vida y a los efectos adversos a largo
plazo deben ser integrados de manera prudente en ensayos clínicos seleccionados
para poder determinar la influencia a corto y largo plazo que pueden tener los distintos tratamientos tanto sobre las pacientes
como sobre sus familias. Debemos diseñar formas de intervención que permitan reducir los efectos adversos y mejorar la calidad de
vida. Por último, también es necesario desarrollar materiales yotras técnicas de ayuda a la toma de decisiones con objeto de
aumentar a implicación de las pacientes en su propia enfermedad asícomo incrementar su conocimiento respecto a las decisiones terapéuticas.
Conclusiones
Durante los 10 últimos años se han efectuado avances importantes en el tratamiento del cáncer infiltrante de mama.
En el momento actual, y por primera vez, en Estados Unidos están disminuyendo las tasas de mortalidad por cáncer de mama. Los progresos
relativos al tratamiento adyuvante han contribuido a este avance.
Los factores pronósticos y predictivos aceptados de manera general son la edad de la paciente, el tamaño del tumor, la presencia
o ausencia de metástasis en ganglios linfáticos, el tipo histológico del tumor, el grado histológico del tumor, el índice
mitósico del tumor y la presencia o ausencia de receptores hormonales en las
células tumorales. Las nuevas tecnologías, como las microtramas tisulares y de expresión así como las técnicas de
proteómica, tienen un interés excepcional. Sin embargo, los avances que se
realicen van a depender de lo adecuados que sean el diseño y el análisis de las investigaciones clínicas y anatomopatológicas.
Las decisiones relativas a la hormonoterapia adyuvante deben estar fundamentadas
en la determinación de la presencia o ausencia de la proteína del receptor hormonal en las células neoplásicas. La
hormonoterapia adyuvante se debe ofrecer a todas las pacientes cuyos tumores
expresan la proteína del receptor hormonal. En el momento presente, la
hormonoterapia adyuvante estándar consiste en la administración de tamoxifeno
durante 5 años; la ablación ovárica representa una opción alternativa en mujeres premenopáusicas
seleccionadas. La hormonoterapia adyuvante no se debe recomendar a las pacientes
cuyos tumores no expresan la proteína del receptor hormonal.
Debido a que la poliquimioterapia adyuvante incrementa la supervivencia, se debe recomendar su administración a la mayor parte de las pacientescon cáncer mamario localizado, con independencia de la
presencia o ausencia de metástasis ganglionares, de menopausia o de receptores
hormonales en las células tumorales. La inclusión de antraciclinas en los regímenes quimioterápicos adyuvantes da lugar a
un incremento pequeño -pero estadísticamente significativo- en la supervivencia de las pacientes, en comparación con los regímenesque no contienen antraciclinas.
Los datos de los que disponemos en la actualidad no son concluyentesen lo relativo al uso de taxanos en la quimioterapia adyuvante de las pacientescon cáncer de mama metastásico en ganglios
linfáticos. La administración de regímenes quimioterápicos adyuvantes con dosis elevadas a pacientes de alto riesgo con cáncer de
mama, así como la administración de taxanos a pacientes con cáncer de mama sin metástasis ganglionares, se debe restringir a los
ensayos clínicos con diseño aleatorizado. Es necesaria la realización de estudios progresivos para la evaluación de estas
estrategias terapéuticas con objeto de determinar si realmente desempeñan un papel en el tratamiento adyuvante.
En los estudios efectuados hasta el momento han participado pocas pacientes
mayores de 70 años de edad. Es imprescindible la realización de ensayos clínicos para evaluar el efecto de la quimioterapia
adyuvante en estas mujeres.
Se ha demostrado que en las pacientes con riesgo elevado de recidiva tumoral local-regional tras la mastectomía se pueden conseguir
efectos beneficiosos mediante la radioterapia posquirúrgica. En este grupo de alto riesgo se incluyen las pacientes con metástasis en
cuatro o más ganglios linfáticos, así como las pacientes con cáncer primario avanzado. En la actualidad, no se ha
determinado el papel que desempeña la radioterapia posmastectomía enlas pacientes con metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos,por lo que esta cuestión debería ser abordada en un
ensayo clínico con diseño aleatorizado y con control.
Existen grandes diferencias individuales en la importancia que las pacientes
otorgan a los riesgos y beneficios de los tratamientos adyuvantes. Los aspectos relativos a la calidad de vida deben ser evaluados en
ensayos clínicos con diseño aleatorizado que permitan analizar elimpacto a que dan lugar los efectos adversos agudos y crónicos delos tratamientos adyuvantes, especialmente en lo que se refiere a la
menopausia prematura, al aumento del peso corporal, a las pérdidas leves de
memoria y a la fatiga. En los ensayos clínicos efectuados al respecto, han sido muy eficaces los métodos para facilitar la toma de
decisiones conjunta entre las pacientes y sus médicos; es necesario adaptar
estos métodos para las distintas poblaciones de pacientes, así como facilitar su uso generalizado.